"Męsko-damska rzecz" to szalona komedia o nieprzejednanych wrogach, którzy pewnego dnia znajdą się w niecodziennym położeniu – zamienią się ciałami...

Woody Deane (Kevin Zegers), kapitan drużyny futbolowej Westdale Bay High, ma wszystko o czym może marzyć chłopak w jego wieku: wygląd modela, krzepę sportowca, super osobowość i mnóstwo przyjaciół. Jego sukcesy na murawie mają mu zagwarantować miejsce w najlepszym college’u. Co ważniejsze, Woody zawsze może liczyć na wsparcie kochających rodziców – Delli (Sharon Osburne) i Stana (Maury Chaykin).

Najbliższą sąsiadką Woody’ego jest niebrzydka i równie pilna w szkole, co nieudolna w kontaktach towarzyskich Nell Bedworth. Jej największym marzeniem jest dostanie się do elitarnego uniwersytetu Yale. Matka Nell, Katherine, poświęciła temu celowi całe swoje życie, ojciec Ted (Robert Joy) przyjmuje zaś jej ambicje z coraz większą irytacją.

Woody i Nell mieszkają na jednej ulicy, ale unikają siebie jak ognia. Gdy wyjeżdżają razem na szkolną wycieczkę, wybucha między nimi ostra wymiana słów. Tajemnicza siła sprawi, że nazajutrz każde z nich za karę obudzi się w ciele swojego wroga.